Dortmunder Max-Planck-Wissenschaftler entwickelten die erste strukturelle Klassifizierung von Naturstoffen und entdeckten dabei eine neue Strukturklasse von Wirkstoffen.

Naturstoffe sind seit jeher wichtige Ausgangspunkte für die Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge bzw. Wirkstoffe in der Chemie und Pharmazie. Hierbei werden, aufbauend auf dem strukturellen Leitmotiv eines Naturstoffs, so genannte Verbindungsbibliotheken aufgebaut. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund haben jetzt erstmals übergreifende strukturelle Zusammenhänge zwischen Naturstoffen beschrieben, nachdem sie zusammen mit Wissenschaftlern der Firma Novartis in Basel ca. 200.000 Naturstoffe analysiert und eine neue strukturbasierte Klassifizierung für Naturstoffe, die SCONP (Structural Classification Of Natural Products), entwickelt haben.

Mit Hilfe dieses Ordnungsprinzips ist es den Forschern um Professor Herbert Waldmann gelungen, eine neuartige Strukturklasse von Hemmstoffen für die 11b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11bHSD1) zu entwickeln. Eine Hemmung dieses Enzyms gilt als viel versprechender Ansatz für die Behandlung der Fettsucht (Adipositas).

Naturstoffe werden durch bestimmte Enzyme synthetisiert und wurden im Lauf der Evolution für ihre jeweilige Funktion optimiert, die meist über eine Interaktion mit verschiedenen Proteinen vermittelt wird. Die chemischen Strukturen von Naturstoffen sind daher von vorn herein "privilegierte" Motive, die den von der Natur genutzten Teil des "chemischen Raums" für kleine organische Moleküle abstecken. Die Gesamtheit aller denkbaren chemischen Strukturen kann man sich als unendlichen Strukturraum vorstellen, ganz ähnlich wie das Weltall, wobei im Strukturraum einzelne chemische Moleküle die "Sterne" und Gruppen von Molekülen die "Galaxien" darstellen.

Entstanden ist eine Art "phylogenetischer Baum", in dem die chemischen Grundgerüste nach ihrer strukturellen Verwandtschaft und der Anzahl der Ringe im Gerüst geordnet sind. Jeder Knoten in diesem Baumdiagramm steht für eine bestimmte Grundgerüststruktur, von der aus weitere Verzweigungen zu abgeleiteten, komplexeren Gerüststrukturen führen können. Diese Grundgerüst-basierte strukturelle Klassifizierung von Naturstoffen wurde an jedem Knoten mit dem biologischen Quellorganismus und dem biologischen Effekt, soweit bekannt, annotiert.

Unter Anwendung von SCONP in Verbindung mit PSSC als zweitem Kriterium, einem Konzept, mit dem man Proteine aufgrund von strukturellen Ähnlichkeiten gruppieren kann, konnten sie aus dem komplexen Naturstoff und unselektiv auf das Enzym 11bHSD- wirkenden Hemmstoff Glycyrrhetinsäure strukturell vereinfachte, aber wirksame und hochselektive Inhibitoren für dieses Enzym entwickeln.

Als nächstes planen die Forscher, das Klassifizierungskonzept noch zu verfeinern und weitere Nachweise zu liefern, wie man dieses Konzept für die gezielte Entwicklung von neuen molekularen Werkzeugen bzw. Wirkstoffen einsetzen kann.